7 października 1864 r. spotyka się ze św. Janem Bosko, i to spotkanie wpływa na całe jej przyszłe życie. Zakłada zgromadzenie sióstr salezianek, do którego należą dziewczęta z jej pracowni krawieckiej. Zostaje pierwszą przełożoną nowego zgromadzenia. We wszystkim naśladuje św. Jana Bosko i jego system wychowawczy. Wokół sióstr gromadzi się coraz więcej ubogich dziewcząt, szukających pomocy zarówno duchowej, jak i materialnej. W 1877 r. zgromadzenie przybiera również charakter misyjny i siostry zaczynają pracować także w Ameryce. Jak powiedział Jan Paweł II: „Święta Maria Dominika Mazzarello nie umiała prawie pisać i słabo czytała, lecz o sprawach Bożych mówiła w sposób jasny i przekonywujący, iż zdawało się, że była natchniona przez Ducha Świętego – a swoje oddanie Bogu, przeżywała w pokorze, umartwieniu i pogodzie, wypełniając w ten sposób swoje „macierzyństwo miłości” dla tysięcy dziewcząt…” Zmarła 14 maja 1881 r. Papież Pius XI 20 sierpnia 1920 r. ogłosił ją błogosławioną, a 24 czerwca 1951 r. kanonizował ją Pius XII.